El sufijo oide tiene origen griego y forma adjetivos o nombres a partir de otros nombres y adjetivos con el significado de «que es parecido a», «que tiene forma de». De allí el término embrioide.
A primeros de agosto, un grupo de científicos liderados por Jacob H. Hanna del Instituto Weizmann de Israel publicó en la revista Cell un trabajo aún no definitivo, en el cual exponen dos avances correlativos: 1) la creación de una plataforma óptima para el crecimiento de embriones de ratón después de la implantación y, 2) la generación de embriones de ratón con células madre adultas sin usar esperma, óvulos o útero hasta el día ocho de evolución. Con ello se plantean utilizar esta misma técnica para crear embrioides humanos a partir de células madre adultas. En la revista Nature, el 25 de agosto, el mismo autor junto a otro grupo publica un trabajo relacionado (Amadei, G., Handford, C.E., Qiu, C. et al. Synthetic embryos complete gastrulation to neurulation and organogenesis. Nature (2022).
La finalidad esencial que sugieren los autores de ambos trabajos es que sus resultados puedan servir para cultivar órganos para trasplantes. Esto nos alerta sobre la manipulación de estos pseudoembriones y las consecuencias derivadas de dichas actuaciones.
Hasta ahora, diferentes intentos de desarrollo de embrioides han fracasado porque ha sido inviable, técnicamente, la transferencia hasta el útero receptor o el biorreactor que haga sus veces. Analizamos el primer trabajo que es el principal origen de las noticias de este mes de agosto.
Avance
El desarrollo de este biorreactor es el primer avance que ofrece este trabajo y es muy importante. En el mismo, se facilita el cultivo y las condiciones de crecimiento que permiten la continuidad de la embriogénesis natural de ratón desde la pregastrulación hasta las últimas etapas de organogénesis ex útero.
Realidad
En el estudio emplearon unas 10.000 células madre. En el biorreactor, de ellas, sólo 50 lograron agruparse en embrioides ovales y otras estructuras, similares en un 95% a las de los embriones naturales de ratón normal. Este protocolo de ocho días favoreció la autoorganización y el crecimiento de agregados derivados de ESC naïve (células madre embrionarias no manipuladas de ratón) en su etapa de organogénesis. Los embrioides crecen dentro de membranas extraembrionarias de manera similar a embriones naturales desarrollados en el útero de los ratones. Pero a partir del día ocho, los embrioides no mostraron más desarrollo y en el día nueve se observaron cardiomegalia aberrante y derrame pericárdico importante. Además, ya en el día ocho, se obtuvieron varias anomalías en las regiones anterior, media o posterior del embrioide, como la falta de pliegues neurales u otros segmentos del cuerpo, así como la fusión de pliegues neurales o el desarrollo fuera del saco vitelino.
De los embrioides ovoides que, en el día cinco, son elegidos para transferir al biorreactor y conseguir un mayor crecimiento hasta el día ocho, menos del 2% se convierte en embrioides comparables a los embriones naturales de ratón. Eso se traduce en una eficiencia real de desarrollo de embriones de 0.1%-0.5% del total empleado al inicio del experimento.
Ficción
Los autores sugieren que las células y tejidos procedentes de estos embrioides sintéticos podrían ser potencialmente útiles para la investigación de la diferenciación celular y la biotecnología del trasplante. Según la información divulgativa vertida en los medios por el IP del trabajo, las estructuras internas de estos embriones sintéticos, o sea, sus órganos pueden ser funcionales y pueden utilizarse para evitar los ensayos clínicos con animales o para rejuvenecer el sistema inmunitario de personas mayores. El método empleado, es gestarlos el tiempo justo hasta que se hayan formado los órganos básicos; afirma que “la capacidad de crear estos embriones es sorprendente y puede ser una tecnología transformadora que puede aplicarse tanto a la fertilidad como a la longevidad”.
En declaraciones para France 24, el Dr Hanna dice que “El gran problema con los trasplantes es que necesitas encontrar un donante compatible y el ADN nunca es idéntico al del paciente. Así que siempre habrá un rechazo o debes tomar esteroides para suprimir esa respuesta. Con este método y si aplicamos diferenciación, las células serán del mismo paciente, es decir, el ADN exacto, sin necesidad de donantes y no habrá rechazo”. Pero el problema del trasplante no sólo es el rechazo.
Evidentemente, este desiderátum del Dr. Hanna demuestra que no conoce in extenso el campo médico-quirúrgico de los trasplantes. Si pudiéramos utilizar con seguridad y eficacia para nuestros pacientes órganos de pequeño volumen, la solución sería fácil con el empleo de órganos minúsculos de niños mortinatos o aquellos nacidos con anomalías letales. Pero la experiencia y eficacia clínica con estos pequeños órganos es pobre. De allí que la United Network for Organ Sharing de EEUU reporta un 0.03 a 0.21 % de extracción de órganos en niños menores de 28 días. Y muchas de estas extracciones con la finalidad de investigación más que para trasplante.
Llevar a un volumen útil para un paciente un órgano procedente de un embrioide significa hacer crecer ese embrioide hasta un volumen corporal similar al del paciente receptor (70 kgs. de media). Durante los últimos años, la experiencia del grupo NITIUV (Hospital La Fe y UPV) en trasplantes no vascularizados de metanefros (riñones embrionarios) en conejos ha alcanzado buenos resultados, pero con la limitación de la atrofia renal a partir de las tres semanas de desarrollo (Garcia-Dominguez, X.; Vera-Donoso, C.D.; Lopez-Moncholi, E.; Moreno-Manzano, V.; Vicente, J.S.; Marco-Jiménez, F. Sildenafil Citrate Enhances Renal Organogenesis Following Metanephroi Allotransplantation into Non-Immunosuppressed Hosts. J. Clin. Med. 2022, 11, 3068. https://doi.org/10.3390/jcm11113068). A nivel mundial, pocos grupos trabajamos con estos injertos no vascularizados para xenotrasplantes, pero los avances son muy lentos. Para la aplicación clínica en el trasplante de un órgano, el volumen es decisivo. De allí que es muy arriesgado y aventurado proponer esta técnica de embrioides como una solución en este campo.
Análisis bioético
Foto: Amadei and Handford
¿Se deben emplear embriones humanos sintéticos para experimentos científicos? ¿tendrían estos embrioides algún derecho?
Según el profesor Hanna, un embrión artificial fabricado a partir de células madre humanas que se ha desarrollado en un laboratorio, no puede ser considerado como un ser humano, por lo tanto, no es sujeto de derechos y por ello, no es titular de un derecho a la vida.
Considera que es posible modificar genéticamente las células iniciales para que el embrión nunca desarrolle ciertos órganos, restringiendo su evolución y evitando así los eventuales conflictos éticos.
Pero esta situación nos lleva a reflexionar sobre ¿cuándo comienza una nueva vida? ¿cuándo esta vida, es de un nuevo individuo humano, llamado persona, objeto de derecho? ¿cómo debemos comportarnos y valorar las acciones que llevan a su destrucción? Para ello, hay que tener claro, qué es un embrión y cuál es su dimensión ética.
Este auge en la investigación para la producción experimental de estructuras complejas similares a embriones de mamíferos (o partes de ellos) a partir de células madre in vitro nos coloca ante nuevos dilemas bioéticos.
Para empezar, hay que reconocer que son varios los escenarios y constructos posibles. Por ello, el término genérico «modelos de embriones basados en células madre» engloba tales construcciones que se pueden agrupar en dos categorías que remarcan la viabilidad potencial. Estos dos grupos difieren en su integridad, con o sin tipos de células extraembrionarias : (1) “modelos embrionarios integrados basados en células madre” que pueden poseer derivados de los tipos de células extraembrionarias (blastoides, blastoides con endodermo primitivo, embrioides ETX/iETX), mientras que (2) “modelos embrionarios no integrados basados en células madre ” carecen de (parte de) estos tipos de células extraembrionarias (gastruloides, estructuras del saco amniótico, cultivos en micropatrones (Denker HW. Autonomy in the Development of Stem Cell-Derived Embryoids: Sprouting Blastocyst-Like Cysts, and Ethical Implications. Cells. 2021 Jun 10;10(6):1461. doi: 10.3390/cells10061461).
Riesgo
Desde un punto de vista ético, la creación de embrioides es muy compleja. Acaso, ¿damos a los embrioides humanos el mismo estatus ético y regulación que a los embriones humanos intactos? Para contestar esta pregunta, hay que tener en cuenta el estatuto moral del embrión natural y si los embrioides humanos tienen el mismo potencial orgánico. Sensu stricto, el verdadero problema, está en la falta de consenso sobre el Estatuto moral del embrión. Asumimos que tiene un Estatuto moral completo desde la concepción con todos los derechos, aunque algunos autores consideran que el Estatuto moral es, biológicamente, emergente; para otros científicos y bioeticistas, no existe este Estatuto moral y otros son de la opinión de que depende del desarrollo del embrión. Estos nuevos retos bioéticos, surgen cuando las nuevas tecnologías de formación de embrioides se aplican con células madre humanas. El avance en la formación de embrioides a partir de células madre, es muy complejo, tanto en células de ratón como en células humanas. La complejidad reside en la individualización, que es la última etapa de desarrollo, etapa de esbozo primitivo y es lo que origina la discusión sobre la utilización de embriones humanos en investigación y la producción y uso de embrioides humanos, ya que pueden sobrepasar la línea de este esbozo primitivo. Los dilemas que asoman son varios: 1) varios investigadores quieren, basados en estos experimentos, retrasar la regla del día 14 del desarrollo embrionario que muchos grupos han respetado, 2) antes de plantearse la experimentación con linaje humano, ¿no se debería experimentar con primates no humanos (como progresión experimental lógica)?, 3) ¿qué debe ser más determinante, la funcionalidad o utilidad de un producto final viable o la artificialidad de su origen?
Los experimentos no deberían involucrar células madre humanas por razones naturales, ya que con ello se inician procesos de autoorganización, llevando a la individualización o adquiriendo más autonomía de desarrollo. Al final, el grave problema es la instrumentalización de embriones humanos en su etapa inicial, como también la fuente de dichas células madre embrionarias humanas, su derivación y el uso de otras células madre similares, pues ello puede originar problemas éticos adicionales.
Valorar más la base biológica de la individualización, es un aspecto muy importante que debe considerarse en las nuevas regulaciones legales sobre la investigación en embriones derivados de células madre y establecer determinados límites a los avances experimentales.
Actualmente hay una escasa regulación explícita respecto al tema de los embriones humanos y no se comparte la misma definición de embrión. Esto nos lleva a una falta de visión sobre los modelos de embriones humanos.
En resumen, estamos ante un campo de investigación muy incipiente, con escasas y lejanas posibilidades de traslación a la medicina humana y con muchos dilemas éticos en el horizonte. Crear expectativas de esta índole en pacientes que esperan un órgano no es lo más prudente.
Elena Gabriel Guillén. Jurista, Máster en Bioética
César David Vera Donoso. Urólogo, PhD. Miembro del equipo de trasplante renal, Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Profesor de Urología, Universidad Católica de Valencia
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