El mes pasado, un equipo de 16 investigadores liderado por el Dr. Akash Kumar, publicó un artículo en Nature Medicine acerca de la predicción del riesgo de transmitir enfermedades comunes, mediante el análisis de embriones producidos por fecundación in vitro antes de su implantación. Habitualmente, en los procesos de fecundación in vitro se llevan a cabo varios procedimientos, como una medida eugenésica, para asegurar que el posible futuro feto esté libre de enfermedades transmitidas por sus padres. Estas pruebas genéticas se usan normalmente para evitar raras anomalías congénitas de herencia mendeliana, pero las enfermedades más corrientes quedan fuera de su ámbito, porque la gran mayoría de estas enfermedades son poligénicas, es decir, en la aparición de la enfermedad –que de ordinario ocurre en una edad adulta– está implicada la disfunción de varios genes. Las enfermedades coronarias, el cáncer de próstata o la diabetes tipo 2, por ejemplo, caen dentro de este grupo.
¿Qué novedades se proponen con este estudio?
La novedad del artículo de Kumar et al. consiste en que los autores han diseñado un método de reconstrucción del genoma completo (denominado WGR, por las iniciales de whole-genome reconstruction), que implica el genotipado de embriones obtenidos por fecundación in vitro. El genotipado es un procedimiento que permite detectar variantes, ordinariamente en la secuencia de específicas regiones cortas del ADN ‒por ejemplo, las que se sabe que están alteradas en algunas enfermedades‒ y no en el genoma completo. La secuenciación total del genoma, además de ser un proceso complejo, requiere más ADN que el que puede obtenerse de una o dos células del embrión. A través de una compleja serie de métodos experimentales y bioinformáticos, los autores comparan la secuencia completa del ADN de los padres, el genotipo de las secuencias específicas de ADN aislado de una o dos células obtenidas por biopsia de un embrión y predicen la secuencia completa del genoma del embrión. Por este procedimiento, Kumar et al. han reconstruido el genoma de 110 embriones obtenidos a partir de 10 parejas y han comparado las secuencias predichas en 10 casos con las determinadas experimentalmente a partir del ADN de los correspondientes 10 niños nacidos. Las secuencias seleccionadas para el genotipado correspondían a las que están normalmente alteradas en 12 patologías, incluyendo cánceres, enfermedades cardiometabólicas y autoinmunes.
Los autores aseguran que la exactitud de su método, es decir la fidelidad con que se predicen los genotipos mediante WGR al compararlos con la secuencia real en los correspondientes niños nacidos oscila entre el 99,0 y el 99,4% cuando las biopsias se hicieron en embriones de 5 días, y entre el 97,2 y el 99,1% en los casos en que la biopsia se realizó a los 3 días. A la vista de estos resultados, concluyen que el método WGR puede llegar a ser útil en la práctica clínica, tras algunos estudios complementarios, para predecir riesgos en la etapa embrionaria, especialmente cuando los padres tienen un historial personal o familiar de enfermedades comunes.
Aunque el manuscrito fue revisado por pares antes de su publicación, como es la práctica universal en las revistas científicas, el artículo presenta algunas limitaciones, que se han señalado en un editorial de Nature, la revista principal del grupo, y en otro artículo en Nature Medicine, firmado por los Drs. Josephine Johnston y Lucas J. Matthews, del Hastings Center, Garrison, NY, USA. En la discusión de su artículo, Kumar et al. ya advirtieron algunas de estas limitaciones. Una de ellas es que las muestras de ADN provienen principalmente de personas de ascendencia europea, lo que restringe la validez de las predicciones cuando se quieran aplicar a personas de otros grupos poblacionales. Más aún, la pleitropía ‒influencia de un gen en varios rasgos fenotípicos aparentemente no relacionados‒ puede dar lugar a que un gen asociado con una característica beneficiosa pueda aumentar el riesgo de otra perjudicial. Así, la selección de embriones con un riesgo bajo para una enfermedad dada, podría inducir su susceptibilidad a otras condiciones patológicas.
Valoración bioética
En relación con la fecundación in vitro, debe plantearse siempre una seria objeción sobre las pruebas genéticas previas a la implantación. Estas pruebas se dirigen fundamentalmente a una finalidad eugénica, descartando los embriones en los que se sospecha una anormalidad. Además de esta crítica general, una primera objeción al artículo de Kumar et al. ‒que ya se ha señalado por algunos científicos, como, por ejemplo, en los dos artículos críticos mencionados anteriormente‒ es que el protocolo propuesto aún no puede usarse más allá de la investigación básica. En nuestra opinión, aunque esto represente un problema serio, no constituye la principal objeción ética. Aunque las limitaciones técnicas que actualmente presenta la WGR se lleguen a resolver en un futuro más o menos lejano, será necesario seguir considerando cuestiones éticas importantes y permanentes.
En el caso presente, los riesgos analizados corresponden a enfermedades corrientes, poligénicas, que son difíciles de predecir con pruebas genéticas. De hecho, una mujer portadora de una variante patológica en el gen BRAC1 ‒por citar un ejemplo del artículo de Kumar et al.‒ está en riesgo de desarrollar un cáncer de mama, pero no ha de contraerlo necesariamente, ya que en la aparición de la enfermedad están implicadas mutaciones en otros genes. Más aún, la mayor parte de estas patologías corrientes poligénicas aparecen en la edad adulta y pueden hacerse crónicas, con lo que los pacientes pueden llevar una vida prácticamente normal. Por otro lado, las condiciones medioambientales, a través de causas epigenéticas, pueden influir de una forma impredecible en la aparición de la enfermedad. En consecuencia, el valor real de las pruebas poligénicas es limitado y podría dar lugar a un aumento en la eliminación de embriones viables, con la sospecha de que estarían abocados a una enfermedad. También una sobrevaloración de las pruebas genéticas puede infravalorar las causas sociales y medioambientales de las enfermedades comunes, con el concomitante descuido en la atención a esos problemas de salud pública.
Otra importante objeción ética al artículo es que 15 de los 16 autores trabajan en compañías dedicadas a cribados genéticos de embriones o a procesos de fecundación in vitro, que, obviamente, se beneficiarán si aplican nuevos métodos para ofrecer protocolos de fecundación in vitro con bajos riesgos. El uso potencial de procedimientos como la WGR puede disparar la destrucción de embriones en el contexto de una práctica generalizada de la fecundación in vitro. Más aún, como advierten tanto el editorial de Nature como el artículo de Johnston y Matthews ya mencionados, las determinaciones de riesgos poligénicos pueden abrir la puerta no solo a la evaluación del riesgo patológico, sino también a rasgos como el sexo, la altura, la inteligencia, etc. De esta manera, las implicaciones éticas de la WGR podrían hacerse aún más graves.
Luis Franco
Miembro de número de la Real Academia de Ciencias de España y de la Real Academia de Medicina de la Comunidad Valenciana
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