Tras su reciente aprobación en Reino Unido y Estados Unidos, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha recomendado la aprobación de la terapia CRISPR para el tratamiento de la beta talasemia y la anemia de células falciformes.
El tratamiento, llamado Casgevy, edita las células sanguíneas del paciente utilizando la tecnología CRISPR/Cas9. La EMA considera que los beneficios de esta terapia sobrepasan los posibles riesgos para los pacientes.
La anemia de células falciformes y la beta talasemia son dos enfermedades raras hereditarias causadas por mutaciones genéticas que afectan la producción o función de la hemoglobina, la proteína que se encuentra en los glóbulos rojos y que transporta oxígeno por todo el cuerpo.
La anemia de células falciformes puede causar dolor intenso, daño a los órganos y una vida más corta debido a las células sanguíneas deformes o «falciformes». Las personas con anemia de células falciformes producen glóbulos rojos con formas inusuales que pueden causar problemas porque no viven tanto como las células sanguíneas sanas y pueden bloquear los vasos sanguíneos, causando dolor e infecciones potencialmente mortales. Esta enfermedad afecta mayoritariamente a personas con antecedentes familiares africanos o caribeños.
La beta talasemia afecta a los glóbulos rojos y puede provocar anemia de gravedad variable. Las personas con beta talasemia no producen la suficiente cantidad de hemoglobina, que es utilizada por los glóbulos rojos para transportar oxígeno. La beta talasemia afecta principalmente a personas de origen mediterráneo, del sur de Asia, del sudeste asiático y de Oriente Medio.
Hasta la fecha, la única opción de tratamiento permanente para las dos afecciones sanguíneas es un trasplante de médula ósea de un donante compatible.
Casgevy está diseñado para editar el gen defectuoso en las células troncales de la médula ósea del paciente para que produzca hemoglobina funcional. La evidencia clínica demuestra que el nuevo tratamiento puede lograr eficazmente la producción de hemoglobina normal en los pacientes y aliviar los síntomas de la enfermedad.
El tratamiento consiste en extraer células troncales de la médula ósea del paciente, que son modificadas genéticamente mediante la tecnología de edición genética CRISPR/Cas9, consistente en la aplicación de “tijeras moleculares” capaces de cortar una hebra de ADN en un sitio específico, esencialmente desactivando el gen defectuoso. Luego, las células editadas se vuelven a infundir en el paciente, consiguiendo que sinteticen hemoglobina funcional y corrijan la enfermedad de base.
Esta nueva terapia puede liberar a los pacientes de transfusiones frecuentes y crisis vaso oclusivas que ocurren cuando los glóbulos rojos falciformes bloquean los vasos sanguíneos pequeños.
La EMA ha basado su recomendación en dos ensayos con pacientes de entre 12 y 35 años. En el primero, se incluyeron 42 pacientes con beta talasemia dependiente de transfusiones que recibieron una dosis única. De estos 42 pacientes, 39 estuvieron libres de transfusiones durante al menos un año. En el segundo ensayo, se incluyeron 29 pacientes que padecían anemia falciforme. De estos 29 pacientes, 28 estuvieron libres de episodios de crisis vaso oclusivas durante al menos 12 meses consecutivos.
En su evaluación general de los datos disponibles, el Comité de Terapias Avanzadas (CAT) de la EMA concluyó que los beneficios de Casgevy superaban los posibles riesgos en pacientes con beta talasemia y anemia falciforme. El comité de medicamentos humanos (CHMP) de la EMA, coincidió con la valoración positiva del CAT y también recomendó la aprobación de este medicamento.
La opinión adoptada por el CHMP es un paso intermedio en el camino de Casgevy hacia el acceso de los pacientes. El dictamen se enviará ahora a la Comisión Europea para que adopte una decisión sobre una autorización de comercialización en toda la UE. Una vez concedida la autorización de comercialización, las decisiones sobre el precio se tomarán a nivel de cada Estado miembro.
En Reino Unido el precio de Casgevy se estima que será de alrededor de 1 millón de libras y en Estados Unidos de 2,2 millones de dólares.
Como ya comentamos en nuestro Observatorio la estadounidense Victoria Gray fue la primera paciente con anemia falciforme en curarse utilizando esta terapia experimental, tal y como ella misma expuso en un Congreso celebrado en Londres en marzo de 2023.
Valoración bioética
La aplicación en clínica de las posibilidades de edición genética para la corrección de determinadas patologías supone un avance esperanzador para el abordaje de enfermedades para las que, hasta ahora, no se disponía de tratamientos curativos.
Los avances en este campo son lentos, debido a la necesidad de asegurar que los efectos secundarios de estas técnicas no superen a los beneficios esperados.
Desde 2018, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ya ha autorizado cuatro ensayos clínicos en España con células sometidas a estas técnicas tan prometedoras de edición genómica, tres de ellos con CRISPR/Cas (la tecnología usada en Casgevy) y uno con el sistema TALEN (transcription activator-like effector nuclease/nucleasa efectora de tipo activador de la transcripción).
La complejidad del genoma humano, la interacción entre los diferentes genes que lo componen y la todavía imperfecta técnica de
edición CRISPR, son factores que limitan la eficacia de estas técnicas y pueden provocar la aparición de efectos indeseados, debidos a la afectación no deseada de determinados genes provocada por la propia técnica de edición o por la interacción de los genes editados con otras regiones del genoma, cuyas consecuencias son difícilmente previsibles.
En el caso actual, el balance beneficio riesgo positivo de los ensayos clínicos previos ha promovido su aprobación como terapia genética para tratar a pacientes afectados por las patologías descritas.
En otros casos los resultados ofrecen dudas, como el reciente caso de un ensayo clínico de edición genética destinado a reducir los niveles de LDL-colesterol, en el que uno de los voluntarios reclutados murió después de participar en el estudio, del que nueve personas más formaron parte. Los diez voluntarios, que tenían niveles elevados de colesterol LDL, recibieron una inyección de VERVE-101 para desactivar el gen responsable de la enfermedad. Los sujetos inicialmente vieron reducido su LDL hasta en un 55 % después de 28 días. Antes del experimento, su nivel plasmático era el doble del habitual.
Seis meses después de la inyección, los participantes que recibieron una dosis alta de VERVE 101 todavía gozaban de niveles más bajos de LDL, sin embargo sufrieron ataques de escalofríos, fiebre y dolores de cabeza, síntomas parecidos a los de una gripe, acompañados de un aumento transitorio en los niveles de enzimas hepáticas. Lo más grave es que uno de los 10 pacientes murió de un ataque cardiaco cinco semanas después, mientras que un segundo participante sufrió un ataque cardiaco un día después de la inyección, aunque no ha podido asegurarse una relación directa entre el tratamiento y el fallecimiento del paciente.
La aplicación de criterios prudentes en las terapias de edición genética constituye una exigencia ineludible para asegurar su eficacia y seguridad a corto y largo plazo, limitando su aplicación a células y tejidos adultos, nunca sobre embriones en los que los posibles efectos indeseados pueden llegar a afectar a la totalidad de las células del individuo y su descendencia.
Finalmente, los astronómicos costes de estas terapias -2.2 millones de dólares en EEUU- las hacen inalcanzables en la actualidad para la inmensa mayoría de los afectados, y difícilmente asumibles por los sistemas públicos y privados de salud.
Es deseable que los avances en la investigación de las terapias de edición genética no solo incrementen sus tasas de eficacia y seguridad, sino que supongan una significativa reducción de sus costes que permita ofrecerlas a los afectados de modo realista.
Julio Tudela y Ester Bosch
Observatorio de Bioética. Instituto Ciencias de la Vida. Universidad Católica de Valencia
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