Durante la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer (AAIC) 2023 en Ámsterdam, un grupo de científicos ha informado sobre la aplicación de la técnica de edición genética CRISPR en dos enfoques terapéuticos para tratar y prevenir el alzhéimer.
Informaron de dos innovadores enfoques terapéuticos basados en CRISPR para la enfermedad de Alzheimer: un primer método se dirige al gen APOE-e4, un importante factor de riesgo genético para el Alzheimer, con el objetivo de mitigar sus efectos; el otro se centra en reducir la producción de beta-amiloide, una proteína asociada con la enfermedad.
Los investigadores han logrado modificar, mediante la técnica CRISPR de edición genética, el gen APP, que codifica la proteína precursora del amiloide, cuya aparición en los tejidos cerebrales en forma de placas de la proteína amiloide (beta-amiloide) se relaciona con la aparición de la enfermedad de Alzheimer. Este gen produce diferentes productos, algunos de los cuales son protectores (sAPPa), mientras que otros, como el beta-amiloide, están asociados con la patología.
Mediante esta modificación genética inducida, se ha logrado reducir en cultivos celulares la producción de las formas dañinas de la proteína amiloide, promoviendo en su lugar la producción de las formas asociadas con efectos neuroprotectores (como la proteína sAPPa).
Además, tras el proceso de edición genética, se logró una reducción en las placas de beta-amiloide en el tejido cerebral, con un descenso en los marcadores de la inflamación y un aumento en las formas neuroprotectoras del amiloide (sAPPa) y, en ratones con enfermedad de Alzheimer, una mejora en el funcionamiento del sistema nervioso y de la conducta.
Aunque es pronto para pensar en su aplicación en humanos, en la investigación con ratones no se detectaron efectos secundarios de importancia, lo que permite intuir una posible aplicación en humanos en no mucho tiempo.
El Dr. Brent Aulston, autor principal y becario postdoctoral en el Instituto de Investigación Clínica y Traslacional Altman en la UC San Diego, aseguró a Medical News Today que «la idea de nuestra terapia es utilizar CRISPR para introducir un cambio en el genoma del paciente que sea protector contra la enfermedad de Alzheimer».
«Hasta ahora, hemos probado este enfoque en ratones que tienen las mismas características de la enfermedad que los pacientes humanos de Alzheimer y descubrimos que nuestra terapia disminuye los marcadores de la enfermedad. Además, no se han observado efectos secundarios no deseados», dijo.
«Nuestra terapia CRISPR fue diseñada para que pueda aplicarse a todas las formas de la enfermedad de Alzheimer (es decir, tipos familiares y esporádicos). Actualmente estamos trabajando en trasladar este enfoque del laboratorio a la clínica con el objetivo de que nuestra terapia génica basada en CRISPR sea una opción de tratamiento para la enfermedad algún día”.
En otro estudio, un equipo de investigadores de la Universidad de Duke desarrolló un posible enfoque terapéutico utilizando CRISPR para atacar un factor de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer llamado APOE-e4.
Heredar este gen aumenta la probabilidad de desarrollar Alzheimer, ya que una copia de APOE-e4 aumenta el riesgo de dos a tres veces y dos copias amplifican aún más el riesgo aproximadamente de ocho a doce veces.
Los investigadores utilizaron una plataforma de terapia epigenómica basada en la estrategia de edición CRISPR/Cas9 para reducir los niveles de APOE-e4, logrando un éxito significativo en cerebros en miniatura derivados de células madre pluripotentes inducidas humanas de un paciente de Alzheimer, así como en modelos de ratón humanizados.
Es importante destacar que este enfoque no afectó a los niveles de otras variantes de APOE que se cree que tienen un efecto neutro o protector.
Según afirmó el Dr. Ornit Chiba-Falek, profesor del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer y del Centro de Biología Genómica y Computacional del Centro Médico de la Universidad de Duke y coautor del estudio «la plataforma reduce la expresión de APOE, el factor de riesgo genético más importante para la enfermedad de Alzheimer, al cerrar la región genómica que rodea al gen, lo que lo hace menos accesible para la maquinaria transcripcional», dijo el Dr. Chiba-Falek.
En este experimento no se trataría, pues de eliminar o sustituir genes, sino de modificar su estructura espacial mediante cambios epigenéticos que redujeran su capacidad de expresión y, por tanto, de síntesis de la proteína responsable de la enfermedad.
Aunque los resultados son prometedores, según afirmó Raymond J. Tesi, director ejecutivo de MDm y director médico de INmune Bio, “la enfermedad de Alzheimer puede no ser el mejor lugar para aplicar CRISPR en este momento. Tratar a los pacientes de Alzheimer con CRISPR para prevenir la formación de amiloide adicional es una estrategia confusa. Según tengo entendido, la terapia CRISPR detendrá la producción de amiloide, pero no eliminará el amiloide en estos pacientes. ¿No es el papel de la terapia dirigida al amiloide eliminar el amiloide del cerebro? ¿Detener la producción de amiloide tiene el mismo beneficio que eliminar el amiloide del cerebro? No lo sé», afirmó.
El Dr. Tesi puntualizó que “el 60 por ciento de los casos de Alzheimer expresan ApoE4. Desafortunadamente, no sabemos qué pacientes con ApoE4 desarrollarán la enfermedad. Además, no entendemos qué hace la ApoE4. Es decir, ¿está asociada la ApoE4 con una patología que causa Alzheimer o es la ApoE4 la causa del deterioro cognitivo? En mi opinión, se deben realizar investigaciones adicionales para comprender mejor el impacto de ‘silenciar’ la ApoE4 antes de aplicarla a los humanos. Creo que es hora de ampliar nuestros esfuerzos más allá de las estrategias terapéuticas dirigidas al amiloide; sabemos lo bien que funciona. La ApoE4 es un objetivo interesante que merece más estudio”.
Por otra parte, este tipo de terapias génicas presentan un elevado costo, de millones de dólares. Por ejemplo, una de las más novedosas terapias empleadas actualmente con el fármaco lecanemab, que es un anticuerpo monoclonal, puede suponer un costo de 26.500 dólares al año. Las futuras terapias antiamiloide basadas en las técnicas de edición genética CRISPR serán, con toda probabilidad, más caras que estos tratamientos basados en anticuerpos monoclonales.
He Jiankui, un polémico investigador, habla sobre esta nueva posibilidad terapéutica
Según informa el diario ABC, He Jiankui, creador de los primeros bebés modificados genéticamente de forma ilícita, experimento que le valió una pena de prisión, ha afirmado en una entrevista que “si me dejaran, podría empezar a erradicar el alzhéimer en dos años”. Tal como hemos informado previamente, en noviembre de 2018 anunció el empleo de la tecnología CRISPR-Cas9 para editar los genes de dos embriones humanos con el fin de crear niños inmunes al virus mediante la alteración del gen CCR5, implicado en la penetración del virus VIH en las células. Fruto de su experimento, a mediados de octubre de ese año nacieron en alguna parte de China dos hermanas gemelas, conocidas solo por sus nombres en clave, Lulu y Nana. En agosto de 2019 nació la tercera niña, Amy. El experimento violó la prohibición de realizar edición genética en la línea germinal de humanos, por su falta de seguridad y el limitado nivel de conocimiento del que se dispone hoy sobre sus posibles consecuencias.
Ante la pregunta que se le formuló en la mencionada entrevista referida a las posibles consecuencias de su modificación del mencionado gen, que se ha constatado que también está vinculado con el desarrollo de la actividad cognitiva y la memoria, He Jiankui, tras guardar silencio, respondió “no voy a contestar a esa pregunta”. Posteriormente afirmó que “cuando hice el experimento no sabía nada sobre la conexión entre el gen CCR5 y la memoria o la inteligencia, era puramente por prevención del VIH”.
Ahora, He Jiankui se ha centrado en la investigación del Alzheimer, utilizando una versión actualizada de la herramienta Crispr-Cas9 denominada “edición de base”. En la fase actual, su experimentación se realiza sobre ratones y monos, afirmando que en dos años tendría lista la técnica para su aplicación en humanos.
Valoración bioética
Constituye una excelente noticia el progreso que pueden suponer las técnicas de edición genética aplicadas al contexto de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, hasta ahora incurables.
Sumadas a los avances en las terapias con anticuerpos monoclonales que hemos mencionado, abren una ventana de esperanza hacia su curación.
No obstante, el manejo de la edición genética dista mucho de ser una técnica segura hoy en día. En primer lugar, porque no todas las modificaciones que se producen en el genoma tras su aplicación son deseadas. Algunas se producen fuera de los objetivos planteados, dando lugar a cambios genéticos de consecuencias impredecibles. En segundo lugar, dado el limitado conocimiento del funcionamiento de nuestro genoma, no se pueden predecir todos los efectos derivados de estas modificaciones, ni las interacciones que pueden desencadenarse entre los genes tras su alteración, que pueden afectar a su funcionalidad. Este parece ser el caso del chino Jiankui, que, junto al pretendido efecto de inmunizar contra el SIDA, puede haber provocado graves alteraciones en el desarrollo de las niñas afectadas, aún por evaluar, y en su descendencia.
Es cierto que se han obtenido ya resultados muy positivos en la corrección de algunos defectos genéticos responsables de determinadas enfermedades, pero junto a ellos, también se cosechan fracasos que limitan su aplicación en humanos.
Por otra parte, su aplicación en la línea germinal humana, esto es, sobre los gametos, cigotos o embriones tempranos, extiende estas modificaciones introducidas artificialmente a todas las células del organismo, multiplicando las consecuencias de los cambios producidos no deseados (“off target”), dado que afectarían a todas las células del individuo y podrían ser transmitidas a la herencia futura. Esto puede suponer una peligrosa alteración del patrimonio genético humano, de consecuencias impredecibles.
Esta son las razones de la actual moratoria internacional sobre la aplicación de la edición genética en la línea germinal en humanos, que He Jiankui violó, y que ha afirmado estar dispuesto a volverlo a hacer.
La prudencia, que mueve a evaluar correctamente los beneficios y riesgos de toda investigación e intervención terapéutica, es la que debe marcar los límites al progreso tecnológico, para orientarlo hacia el bien de los destinatarios y no solo a la fama de los investigadores, que, con frecuencia, compiten por ser los primeros en alcanzar determinados hitos científicos.
---------------- Julio Tudela Cuenca-Observatorio de Bioética
Instituto Ciencias de la Vida-Universidad Católica de Valencia
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