El lunes 8 de octubre, el Instituto Karolinska con sede en Estocolmo anunció la concesión del Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2024 conjuntamente a los investigadores americanos Victor Ambros (n. 1953), prof. de Ciencias Naturales de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, y Gary Ruvkun (n. 1952), investigador principal y profesor de genética adscrito al Hospital General de Massachusetts y la Facultad de Medicina de Harvard, MA.
El mérito de estos genetistas es el descubrimiento de unas moléculas de ARN no codificantes, los micro-ARN que intervienen en la regulación de la expresión de los genes en el pequeño gusano nematodo Caenorhabditis elegans. Este hallazgo, realizado en los años ochenta, careció de interés al principio, pero, con el tiempo, se ha valorado, ya que los micro-ARN son unos reguladores de la actividad génica que se encuentran en todos los organismos, desde los procariotas unicelulares, como las Archaea y las bacterias, a los eucariotas pluricelulares más evolucionados, como las plantas y animales, incluyendo al hombre.
La regulación de la expresión génica previa a Ambros y Ruvkun
Los genes son unidades de información genética con sede en las moléculas de ADN. Esta información se traslada de célula en célula y de padres a hijos en todas las especies. En los casos de reproducción sexual, la fecundación marca el inicio de la vida y, tras la formación del cigoto comienza el desarrollo embrionario. El organismo crece a base de divisiones celulares precedidas de la replicación del ADN.
Todo el proceso de desarrollo está regulado genéticamente en espacio y tiempo, de modo que, aunque todas las células mantienen la misma información genética del cigoto inicial, los linajes de cada célula se van determinando hacia su diferenciación, que se plasmará en su momento en la especialidad de un tejido u otro en función de los genes que se activen. En el caso del hombre, la especialización se acentúa tras la anidación, en el estado de gástrula, a partir del 5º día desde la fecundación. Llegado su momento, en cada tipo de célula solo se expresan unos genes, permaneciendo inactivos los demás. Esto significa que hay unos mecanismos reguladores de la actividad genética para que, en cada momento y lugar del organismo en desarrollo, solo se exprese el conjunto correcto de genes. Es decir que, cuando toque, solo se expresen los genes que determinen las funciones especializadas de cada tejido u órgano en formación. ¿Cómo es posible esto? Los primeros conocimientos sobre los mecanismos de la regulación genética surgieron en los años sesenta.
En primer lugar, se descubrió que la información del ADN de los genes fluye generando una copia del mensaje en forma de una molécula de ARN mensajero, el ARNm, a través de un proceso llamado “transcripción. Después, mediante el concurso de la maquinaria celular, su mensaje se traduce en la síntesis de una proteína, proceso conocido como “traducción”. De este modo, las proteínas se fabrican de acuerdo con las instrucciones de los genes mediadas por las moléculas de ARNm.
El siguiente paso se dio en los años sesenta, cuando se descubrió un primer mecanismo regulador de la expresión de los genes, mediante unos preciosos experimentos con bacterias realizados por los biólogos moleculares franceses Fraçois Jacob (1920-2013) y Jacques Monod (1910-1976) galardonados con el Premio Nobel de Medicina en 1965.
Lo que descubrieron Jacob y Monod en procariotas, se refería a la acción de unos “factores de transcripción”, unas proteínas que se unen al ADN aguas arriba de la región codificante del gen, el llamado “promotor”, permitiendo o bloqueando el acceso de la enzima ARN polimerasa para la síntesis del ARNm. Estos mecanismos son más complejos en los eucariotas, pero básicamente se basan en lo mismo. La expresión de un gen depende de factores de transcripción que se unen a los promotores de los genes para permitir, estimular, inhibir o bloquear la síntesis del ARNm. A ello se suman otros factores epigenéticos, como el estado de condensación o relajación de la región cromosómica del gen. Para que un gen se exprese ha de haber una relajación de la región del cromosoma en que se encuentra, lo que facilitará el acceso de los factores de transcripción y de las enzimas que intervienen en la misma.
Los micro-ARN de Ambros y Ruvkun
Durante años, se han identificado miles de factores de transcripción y se creía que los principios básicos de la regulación genética habían sido resueltos con el mecanismo descubierto por Jacob y Monod. Sin embargo, en los años ochenta, los investigadores ahora galardonados, descubrirían un nuevo mecanismo que se suma al anterior y que opera después de la transcripción, sobre el ARN mensajero. El descubrimiento se produce en el gusano nematodo Caenorhabditis elegans, que, a pesar de su sencillez y pequeño tamaño, se ha convertido en un modelo animal de gran importancia en las investigaciones genéticas y neurológicas. Posee muchos tipos de células especializadas, musculares, nerviosas, etc., al igual que los animales más grandes y complejos, por lo que permite investigar cómo se desarrollan y maduran los tejidos en los organismos pluricelulares.
De manera resumida, Ambros y Ruvkun, estaban estudiando las cepas mutantes lin-4 y lin-14 de C. elegans. Ambros había demostrado que lin-4 parecía ser un regulador negativo de lin-14, y que dicho gen codificaba un ARN diminuto, micro-ARN, no traducible en proteína pero que parecía interferir en la expresión de lin-14. Ruvkun aisló y clonó el gen lin-14 y ambos científicos constataron que el micro-ARN de lin-4 coincidía con una secuencia complementaria del ARNm de lin-14. La conclusión a la que llegaron es que la inhibición de lin4 a lin14 no se ejerce sobre el gen, sino sobre el producto de su transcripción, el ARNm, después de que se ha expresado. La regulación parecía ocurrir en una etapa posterior del proceso de la expresión génica, no mediante un bloqueo de la transcripción, sino de la traducción.
De este modo, un tipo de moléculas de ARN hasta entonces desconocidas, los micro-ARN, se convertían en un nuevo modo de regulación de la expresión de los genes. Los resultados se publicaron en 1993 en dos artículos en la revista Cell [1,2]. Sin embargo, hizo falta añadir otro descubrimiento para conseguir la aceptación de este nuevo mecanismo de acción génica en el mundo de la Genética Molecular.
La aprobación vino cuando el equipo de Ruvkun descubrió otro micro-ARN, codificado por el gen let-7, que, además de en C. elegans, está presente en el genoma de todas las especies de genoma del reino animal investigadas [3]. Con la certeza de la conservación evolutiva de un gen que codifica micro-ARN, se despertó el interés por su papel y efectos de interferencia sobre las moléculas de ARNm de cientos de genes del genoma de diferentes especies.
Varios años después, sabemos que en el genoma humano se han detectado diferentes familias de cerca de 50.000 genes de micro-ARN, capaces de actuar como reguladores de la expresión génica, por medio de la interferencia de diferentes ARNm diana de miles de genes. En realidad, es un mecanismo universal de los organismos multicelulares. También se conoce cómo se sintetizan los micro-ARN a partir de los genes del núcleo celular y cómo se procesan por medio de enzimas que los capacitan para actuar sobre los ARNm diana. Sabemos por la investigación genética que las células y los tejidos de los organismos pluricelulares necesitan los micro-ARN para su desarrollo y especialización. Se pueden considerar reguladores epigenéticos en el sentido de afectar los niveles de expresión de los genes que codifican los ARNm diana, sin modificar sus secuencias genéticas. Pero es que, a su vez, los propios genes codificantes de los micro-ARN pueden ser regulados por modificaciones epigenéticas, incluyendo la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas. De este modo, las acciones recíprocas de los micro-ARN y la vía epigenética parecen complementarse y participar en la expresión de los genes que determinan la diferenciación celular durante el desarrollo.
Los genes que codifican los micro-ARN son genes más largos que el producto final activo, lo que requiere un procesamiento previo a la acción. Esto sucede del siguiente modo: el gen se transcribe para dar una molécula de ARN larga que se dobla formando un bucle por la complementación de bases de gran parte de la molécula. Este micro-ARN primario bicatenario, sufre una pérdida por ambos extremos, merced a la acción de la enzima llamada DOSHA, lo que tiene lugar en el interior del núcleo celular. Después, el producto más corto se traslada del núcleo al citoplasma y tras la acción de otra enzima llamada DICER se fragmenta y queda reducido a unas 18-25 bases de una sola cadena, la otra se pierde. El producto final es el micro-ARN ya procesado y preparado para reconocer al ARN mensajero diana, sobre el que actúa por complementación de las bases, interfiriendo y bloqueando su traducción.
Recientes investigaciones han permitido conocer que una regulación anormal por micro-ARN puede generar cáncer, y que en el genoma humano hay mutaciones en los genes que codifican micro-ARN que pueden causar una variedad de enfermedades como pérdida de audición, trastornos oculares y esqueléticos, etc. Las mutaciones en el gen que codifica la enzima DICER, necesaria para el procesamiento de los micro-ARN, determina el síndrome DICER, una rara patología relacionada con varios tipos de cáncer.
Finalmente, hay que señalar que con el descubrimiento de Ambros y Ruvkun se amplía el conocimiento de los procesos que explican el ajuste fino de la expresión génica que determina la diferenciación celular durante el desarrollo y la especialización de las células y tejidos en los organismos pluricelulares.
--------- Nicolás Jouve-Catedrático Emérito de Genética de la Universidad de Alcalá-Ex miembro del Comité de Bioética de España-Miembro del Observatorio de Bioética-Universidad Católica de Valencia
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