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EL SACERDOCIO DE CRISTO- Homilia/Iglesia del Salvador de Toledo.

Justicia de El Salvador abre audiencia preliminar por masacre de padres jesuitas en 1989

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¡Cuidadme así! Decálogo para morir bien

 En el libro, ¡Cuidadme así! Decálogo para morir bien, su autor Jacinto Bátiz, director del Instituto Para Cuidar Mejor del Hospital San Juan de Dios de Santurce, afirma que «pretendo compartir cómo deseo que sean estos cuidados cuando yo los necesite, basándome en lo que aprendí durante los muchos años en los que acompañé a enfermos en fase terminal”; es decir, compartir los aprendizajes de una vida dedicada a los cuidados paliativos y que ha contado con las mejores maestras, personas enfermas.

Bátiz resume el Decálogo en los siguientes puntos:

1. «Tratadme como a una persona”.

“No me contempléis solo como una estructura biológica, sino además tened en cuenta mi dimensión emocional, social y espiritual” (Bátiz, 2024: 17). No basta con aliviar el dolor y cualquier otro síntoma… Y tampoco hay que olvidar a quien cuida, la familia. “Creo que fuimos muy bien entrenados para tratar enfermedades, pero con muchas carencias para tratar a las personas enfermas” (Bátiz, 2024: 18). Esto hay que tenerlo en cuenta no sólo ante las enfermedades incurables. Cuando se está llegando al final hay cuatro necesidades fundamentales que los profesionales de la salud tienen que identificar y satisfacer:

a) Alivio de los síntomas que provocan sufrimiento físico.

b) Apoyo emocional.

c) Compañía, las personas tienen derecho a no morir en soledad.

d) Apoyo espiritual (la más desconocida). En ese momento surgen con fuerza preguntas del tipo: “¿Por qué a mí? ¿Para qué seguir peleando? ¿Qué sentido tiene mi vida ahora que me encuentro mal? ¿Qué pinta Dios en todo esto, por qué no hace nada para parar esta enfermedad? ¿Existe algo después de la muerte?” (Bátiz, 2024: 24).

2. «Permitidme expresar mis sentimientos”.

El miedo a la muerte es una emoción muy enraizada en las personas. Hay que dejar que la persona enferma se exprese sin interrupciones, que comparta sus pensamientos y emociones, que se desahogue siempre que quiera. Asimismo, hay que responder sus preguntas y dudas de forma realista.

3. «Permitidme participar en las decisiones sobre mis cuidados”.

“Desearía que no ejerzáis conmigo el paternalismo de antaño, pero que tampoco caigáis en la obstinación autonomista. Ya sé que tengo derecho a mi autonomía, pero, si queréis ayudarme de verdad, deliberad conmigo las decisiones que se vayan a tomar; es decir, quiero que me ayudéis de verdad con una autonomía compartida” (Bátiz, 2024: 37). Para que se tengan en cuenta nuestras opiniones conviene dejar por escrito cómo queremos ser cuidados al final de la vida, o, al menos, expresárselo a quienes nos cuiden en ese momento. El Documento de voluntades anticipadas, Documento de instrucciones previas o, coloquialmente, Testamento vital es vinculante legalmente cuando está correctamente cumplimentado y registrado (para más información véase Gobierno Vasco, 2024).

4. «No me dejéis morir solo”.

“Lo esencial en el proceso de acompañar es no dejar solo a quien no desea estar solo. Es de suma importancia que los moribundos no se sientan abandonados; en otras palabras, que sientan que están siendo cuidados por otros, incluso aunque sean conscientes de que no tienen cura. Deseo que respetéis mi soledad buscada y que me libréis de una soledad obligada” (Bátiz, 2024: 46). La persona moribunda necesita saberse acompañada por los profesionales sanitarios, la familia y sus amistades. La compañía reconforta, la soledad aumenta el dolor. Las familias con una persona ingresada en fase terminal tienen tres necesidades (Bátiz, 2024: 52-53):

a) Reajuste familiar en el tiempo de cuidado de la persona enferma.

b) Tiempo para gestionar todos los recursos.

c) Dinero. Para dar respuesta a esto es necesario que entren en acción profesionales de la Salud, de la Psicología, del Trabajo Social, personas voluntarias, etc. “El abandono y la obstinación terapéutica son los dos extremos de la mala praxis médica en la atención al final de la vida, que constituyen una grave vulneración del Código de Deontología Médica” (Bátiz, 2024: 60). [Véase OMC, 2022]

5. “Cuando os pregunte, no me engañéis”.

“La persona, aunque enferma, tiene derecho a saber qué le ocurre, tiene derecho a tomar decisiones y tiene derecho a que se respete su dignidad” (Bátiz, 2024: 65). Muchas personas presienten la gravedad de su situación y piden que se aclaren sus dudas. Hay que comunicarles, de forma gradual y partiendo de lo que saben, la verdad que puedan comprender, asumir y aceptar. Y hay que prestar atención a la reacción psicológica al recibir la información. En ocasiones la familia pide al personal sanitario que participe en una “conspiración de silencio”, pero hay que tener claro que la obligación ética es con la persona enferma, no con la familia.

6. “No me juzguéis”.

“Cuando el enfermo se encuentra en la situación clínica de terminalidad, no necesita nuestros consejos, necesita nuestra compañía y nuestra escucha. En ningún caso, nuestro acompañamiento tendrá como objetivo hacerle cambiar de opinión” (Bátiz, 2024: 74). Debemos conocer qué es dignidad para la persona que se encuentra en esa situación, porque su dignidad le pertenece. “Buscar el máximo beneficio para el enfermo continúa siendo el motor básico de la práctica médica, pero la voluntad del enfermo debe determinar la dirección correcta y el límite de nuestra atención médica” (Bátiz, 2024: 77).

7. “Comprendedme y ayudadme a afrontar mi muerte”.

“Yo deseo que quienes me cuidéis, seáis además de competentes profesionalmente, personas cercanas a mis necesidades, seáis capaces de conocerlas, de comprenderlas y de satisfacerlas para ayudarme a afrontar mi muerte” (Bátiz, 2024: 81). La falta de formación en cuidados paliativos suele conducir a tres actitudes muy perjudiciales, que van en contra de una atención integral: el abandono, la autosuficiencia o el miedo.

8. “Cuidadme como os gustaría que os cuidaran”.

Nos encontramos ante la regla de oro, norma básica para una buena convivencia y entendimiento mutuo. En situaciones de alta vulnerabilidad, y la enfermedad lo es, somos más sensibles al trato carente de empatía y compasión.

9.  “No adelantéis intencionadamente mi muerte”.

“No tengo miedo a la muerte, tengo miedo a sufrir. Aunque no quiera morirme, ya sé que no va a ser posible, pero sí puede ser posible no sufrir. Por ello no deseo que adelantéis intencionadamente mi muerte, pero tampoco deseo que prolonguéis mi agonía con tratamientos inútiles en una situación clínica de terminalidad; que seáis capaces de no iniciar o de retirar tratamientos desproporcionados” (Bátiz, 2024: 95). Aliviar el dolor no es opcional, es una obligación ética, pero no debe consistir en “eliminar a quien sufre”.

10. “Cuidad a mi familia para aliviar su pena”.

Es importante contribuir a que la familia no desarrolle un duelo enfermizo. La mejor medida preventiva para ello es saber que la persona ha fallecido con dignidad, en paz y sin dolor ni sufrimiento.

¡Qué importante formarnos e informarnos sobre el proceso del final de la vida! ¡Qué diferencia, tanto para quien se va como para su entorno, si a la persona se le procura una atención integral!

 

 

Referencias

Bátiz, Jacinto (2008, 20 septiembre). Cuidar con caricias. El Correo.
https://www.elcorreo.com/vizcaya/20080920/opinion/cuidar-caricias-20080920.html

Bátiz Cantera, Jacinto (2024). ¡Cuidadme así! Decálogo para morir bien. Madrid: San Pablo.

Echaniz Barrondo, Arantza (2014, 21 febrero). Cuidar con caricias.
https://echanizbarrondo.blogspot.com/2014/02/cuidar-con-caricias.html

Gobierno Vasco (2024, 21 junio). Voluntades anticipadas.
https://www.euskadi.eus/informacion/voluntades-anticipadas-va/web01-a2inform/es

Living Peace (2016). La regla de oro.
http://livingpeaceinternational.org/es/el-proyecto/regola-d-oro-2.html

Médicos y pacientes (2009, 11 noviembre). Miembros de la OMC, galardonados en la VIII edición del Premio Reflexiones.
https://www.medicosypacientes.com/articulo/miembros-de-la-omc-galardonados-en-la-viii-edicion-del-premio-reflexiones

OMC – Organización Médica Colegial de España (2022). Código de Deontología Médica 2022.
https://www.cgcom.es/conocenos/cgcom/comision-de-etica-y-deontologia-medica-de-la-omc

Universidad de Deusto (2024a, 1 febrero). La Universidad de Deusto y la Fundación Pía Aguirreche trabajarán conjuntamente para promover los valores de la cultura paliativa.
https://www.deusto.es/es/inicio/vive/actualidad/noticias/la-universidad-de-deusto-y-la-fundacion-pia-aguirreche-trabajaran-conjuntamente-para-promover-los-valores-de-la-cultura-paliativa/noticia

Universidad de Deusto (2024b, 24 julio). I Edición del curso “Hacia una cultura paliativa para cuidar a las personas”.
https://www.deusto.es/es/inicio/vive/actualidad/noticias/i-edicion-del-curso-%E2%80%9Chacia-una-cultura-paliativa-para-cuidar-a-las-personas%E2%80%9D/noticia

Embriones sintéticos humanos: Aplicaciones biológicas y desafíos bioéticos

 

Introducción

La creación de modelos de embriones humanos cada vez más realistas ha planteado desde su inicio cuestiones bioéticas significativas, que se intensifican a medida que la “humanización” de estos modelos de síntesis adoptan una configuración más próxima a los verdaderos embriones obtenidos por fecundación, tal como se muestra en un reciente artículo publicado en la revista Nature [1].

Aunque se está trabajando en estos modelos desde hace más de una década, fue en 2021 cuando se consiguió crear dos modelos embrionarios que se asemejaban al blastocisto humano en el estadio en que los embriones son transferidos al útero durante la fertilización in vitro.

Estos modelos, llamados blastoides, contenían células extraembrionarias, lo que los convertía en los primeros modelos “completos” o “integrados” del embrión humano.

Desde ese momento, los especialistas en ética han tratado de abordar los dilemas bioéticos que plantean. La Sociedad Internacional para la Investigación con Células Madre (ISSCR) elaboró ​​unas directrices en 2021, que prohíben la transferencia de modelos de embriones humanos al útero.

Más recientemente, en junio de 2024, la ISSCR anunció que había creado un grupo de trabajo para evaluar el estado de la ciencia y revisar las directrices anteriores respecto a los embrioides humanos.

Antecedentes

La técnica de fecundación in vitro tiene un gran problema, su techo de eficacia está en torno al 30%. Los embriones obtenidos en el laboratorio se transfieren al útero materno al alcanzar el estado de blastocisto, cuando el embrión posee un centenar de células a los pocos días de la fecundación. Su morfología es muy sencilla, una esfera celular con una oquedad interna en uno de cuyos polos se concentra el “embrioblasto” y una capa de células externa o “trofoblasto”, que es la que contacta con la pared del útero y se internaliza en el endometrio. Una vez implantado, el embrioblasto genera dos capas de células, el epiblasto y el hipoblasto que conforman un disco embrionario bilaminar. Luego, las células del epiblasto generan tres capas de células, el ectodermo, mesodermo y endodermo, de las que se van a derivar todos los tejidos y órganos del ser humano en formación.  En condiciones normales, hacia la tercera semana tiene lugar la “gastrulación” que se caracteriza por la aparición de la llamada estría primitiva, una banda celular engrosada situada en la región central posterior del embrioblasto, superpuesta a las tres capas celulares mencionadas y comienza la organogénesis.

De este modo, el período más crítico del desarrollo embrionario humano tiene lugar a partir de la tercera semana, tras la implantación, cuando comienza la organización de los tejidos y órganos del ser humano y se disparan las actividades de la mayor parte de los genes del genoma, necesarios para la diferenciación celular y la organogénesis. Solo un 30% de los embriones producidos por FIV e implantados en el útero de modo artificial superan esta etapa con éxito, lo que hará que el embarazo llegue a término. Muchos embriones son expulsados o colapsan su desarrollo sin causa conocida.

Fases de crecimiento de un embrión sintético creado en un laboratorio. Laboratorio Jacob Hanna

Justo tras la gastrulación comienza la etapa crítica en que se afianza o naufraga el destino de los embriones implantados y, como es lógico, existe un gran interés por conocer las causas de tanto fracaso. Sin embargo, en el útero, los embriones recién implantados son demasiado pequeños para ser observados mediante ultrasonido u otros métodos, y existen limitaciones técnicas, éticas y, en muchos países legales, para estudiar el desarrollo de los embriones humanos pasados los 14 días desde la fecundación.

Desde hace unos años, el gran desarrollo de la biología sintética ha facilitado la producción de los llamados “organoides”, agregados celulares que simulan estructuras u órganos humanos, mediante la fusión artificial de células. De este modo, con el fin de soslayar la regla de los 14 días, se viene trabajando en distintos laboratorios  con la síntesis de unas estructuras producto de la fusión de células, que se describen como “embriones sintéticos”, “modelos embrionarios”, “embriones artificiales” o “seudoembriones”. Se trata de que se asemejan lo suficiente a un embrión como para que brinden una visión real del desarrollo humano, pero manteniendo al mismo tiempo que son productos de síntesis y no embriones en sí mismos, para evitar restricciones en su trabajo.

Los primeros de estos “embriones sintéticos” surgieron en 2021 y se denominaron “blastóides”, por su aspecto semejante al blastocisto ^[2]. Varios equipos de investigación de distintos países seguirían en la misma línea de producir “modelos embrionarios”, de los que se afirma que no han de plantear el problema del estudio a partir del décimo cuarto día, por no proceder de la fecundación in vitro de un óvulo por un espermatozoide. Más adelante veremos que esto es incierto.

El primero de estos trabajos lo llevó a cabo el equipo de la Dra. Magdalena Żernicka-Goetz (n.1963), vinculada a la Universidad de Cambridge y al Instituto Salk de Tecnología Celular de California. A mediados de 2023 daba a conocer la obtención de unos “embriones sintéticos” humanos que afirmaba no procedían de la fecundación in vitro. Realmente, no de forma directa, pero sí indirecta si tenemos en cuenta el origen de las células utilizadas en su síntesis, que son células troncales embrionarias a las que se modifica genéticamente para expresar distintos factores de diferenciación y de paso limitar el posible desarrollo de los órganos. Estas células se agregan con otras que simulan la placenta y el saco vitelino, desarrolladas mediante la tecnología de la “reprogramación genética” (iPSCs). Es decir, las células del embrioblasto sintético se modifican genéticamente para que no se desarrollen determinados órganos a partir de estos seudoembriones. La investigación fue comunicada en un Congreso mundial de Células Madre celebrado en Boston, y posteriormente se publicó en Nature [3].

Paralelamente, un equipo de investigación liderado por Jacob Hanna, biólogo celular del Instituto de Ciencias Weizmann en Rehovot, Israel, comunicaba otro método de obtención de embriones sintéticos, con células madre pluripotentes humanas que se autoorganizan para originar unas estructuras semejantes a embriones, con capacidad para desarrollarse como tales y también dotadas de tejidos extraembrionarios, aunque a diferencia de los de Magdalena Zernicka-Goetz, sin modificaciones genéticas ^[4].

Models of human embryos at the blastocyst stage, which are called blastoids. Credit: Monash Univ.

Supuesto que se trate de productos sintéticos equiparables a embriones, este tipo de estructuras abre la posibilidad de investigar más allá del límite de los 14 días que permite la ley. Sin embargo, la primera duda sobre su utilidad surge precisamente de su naturaleza biológica ¿hasta qué punto puede decirse que estos organoides sintéticos son equiparables o representativos de los embriones humanos naturales? En puridad, no parecen equiparables, sino como mucho parecidos o semejantes a embriones. Se trata de agregados celulares sintéticos creados con fines de investigación y, aunque tienen capacidad para seguir un proceso de crecimiento y desarrollo e incluso alcanzar etapas posteriores a la de blastocisto, son estructuras incompletas. Los del grupo de Zernicka-Goetz no tienen células que se comporten como trofoblastos, que proporcionan nutrición al embrión y el de Hanna contiene una capa similar a la del trofoblasto, pero no está organizada como un trofoblasto de un embrión natural. Además, en los modelos de Zernicka-Goetz se han introducido modificaciones genéticas para que no se formen determinados órganos, lo que de entrada los invalida para investigar precisamente los fallos en el desarrollo embrionario temprano. Por su parte, Hanna trabaja con modelos en los que se inactivan los genes implicados en el desarrollo cerebral y cardíaco, y según sus propias manifestaciones ha consultado con líderes cristianos y judíos de su comunidad sobre si un modelo embrionario que carezca de tejido cerebral o cardíaco debe o no considerarse persona. Es un punto sobre el que no parece entrar entre los argumentos que justifican su trabajo.

Otros grupos de investigación han obtenido modelos embrionarios de corte parecido, en la mayoría de los cuales hay alteraciones genéticas que tratan de evitar el desarrollo de algún órgano, aunque pueden proporcionar información del desarrollo parcial de otros órganos. Algunos incluso llegan a formar segmentos repetitivos conocidos como somitas, que dan origen a las vértebras, y otros, llegan a generar esbozos del tubo neural, progenitor del sistema nervioso ^[5].

La organización celular de estos modelos embrionarios es similar a la de los embriones auténticos, pero para ser considerados equivalentes a ellos habría que demostrar que son capaces de continuar el desarrollo pasando por las etapas embrionaria y fetal, hasta el parto, lo cual, es obviamente una temeridad que desborda lo éticamente aceptable. Desde la perspectiva biológica habremos de concluir que estamos ante un trampantojo de embriones. De hecho, la mayoría de los investigadores coinciden en que los modelos de embriones humanos actuales no se acercan ni de lejos a la realidad. A pesar de ello, permiten investigar algunas cuestiones clave del desarrollo humano postimplantatorio que pueden ofrecer algunas ideas sobre las causas del considerable fracaso de los embarazos tras la aplicación de la fecundación in vitro

Consideraciones bioéticas

Además de esta objeción biológica existen dos extremos que se deben tener en cuenta a la hora de valorar los aspectos éticos de esta tecnología.

En primer lugar, y no es achacable a quienes diseñan los modelos embrionarios, está el falso límite de los 14 días como criterio para decidir sobre el menor valor moral de la vida humana. Por otro, habría que aclarar sobre la procedencia de las células que se utilizan para su obtención y si en ello hay implícito algún aspecto ético negativo.

Respecto al primer punto, como veremos más adelante, la legislación del Reino Unido, EE.UU. y muchos otros países, establece el límite para investigar con embriones humanos en los primeros 14 días después de la fecundación. Se considera que, en base al mito del “preembrión”, el producto de la fecundación in vitro no es un embrión, sino un conglomerado de células sin entidad biológica ni moral hasta los 14 días, por lo que hasta ese límite temporal puede ser utilizado en investigación, extraer sus células madre, donarlo, seleccionarlo o eliminarlo en función de sus genes tras un diagnóstico genético preimplantacional, etc. Sin embargo, la vida humana es una realidad a partir de la fecundación, no de la anidación o la gastrulación, y un embrión de uno, cinco, diez, doce o menos de catorce días de vida es tan humano como el que ha traspasado ese límite haya anidado o no. La vida es un proceso continuo y su inicio es la fecundación, cuando se constituye la identidad genética del nuevo ser de la especie humana.

El embrión temprano es un organismo en su etapa inicial de desarrollo, que obedece a un programa genético establecido con la fecundación, verdadero inicio de la vida, al margen de lo que digan unas normas jurídicas o unos acuerdos contaminados de utilitarismo. El término preembrión es de carácter legislativo o jurídico, pero no tiene entidad en la literatura científica. Es una incongruencia decir, como se señala en la Ley española de investigaciones biomédicas, que un preembrión es un embrión obtenido por fecundación in vitro de menos de 14 días. En esta dirección se pronunció el Tribunal de Justicia Europeo con sede en Luxemburgo, en el caso Brüstle vs Greenpeace eV, en octubre de 2011 (sentencia C–34/10), que determinó la exclusión de los embriones humanos como fuente de células madre para usos comerciales, industriales, patentes o investigación científica, por razones morales y de orden público.

En segundo lugar, está la cuestión sobre la procedencia de las células que se utilizan para modelar estos embriones sintéticos. La realidad es que se trata de unas estructuras o artefactos para cuya obtención se utilizan células que proceden de auténticos embriones, a su vez procedentes de la fecundación in vitro, y aunque se enfatiza en estas investigaciones que no se han utilizado gametos, nada más lejos de la realidad. Así, en los modelos embrionarios de Zernicka-Goetz se utilizan dos tipos de células extraembrionarias generadas por la sobreexpresión de factores de transcripción con “células madre embrionarias” de tipo salvaje. Del mismo modo, los embriones sintéticos de Hanna combinan dos tipos de células extraembrionarias generadas por la sobreexpresión de factores de transcripción con “células madre embrionarias” de tipo salvaje. Por tanto, en ambos tipos de embriones sintéticos se utilizan células que proceden de embriones obtenidos por fecundación in vitro, por lo que, el problema ético se traslada a los embriones humanos donantes de sus células madre, cuya utilización requiere su destrucción.  Es decir, la destrucción de vidas humanas.

Finalmente, existe otro aspecto crítico desde el punto de vista ético que también debe contemplarse. Y es que, aunque se deben investigar las causas de la infertilidad y tratar de desentrañar a qué se deben las dificultades del desarrollo embrionario humano tras la implantación, no tiene por qué hacerse con embriones humanos. Este tipo de investigación puede desarrollarse igualmente en modelos animales, macacos, ratones u otros, como los que se utilizan habitualmente en los laboratorios y en los se puede llevar a cabo la fecundación artificial. Los mamíferos conservan en su genoma los mismos tipos de genes ortólogos implicados en las fases del desarrollo qué se desean investigar y no hay trabas legales ni normas que impidan su utilización, siempre que se haga de acuerdo con las normas de carácter ético establecidas para la utilización de animales de laboratorio.

 

Nicolás Jouve

Catedrático Emérito de Genética de la Universidad de Alcalá

Ex miembro del Comité de Bioética de España

Miembro del Observatorio de Bioética

Universidad Católica de Valencia

 

Referencias

1. Mallapaty, S. Human embryo models are getting more realistic-raising ethical questions. Nature 2024; 633(8029):268-71.
2. Yu, L., Wei, Y., Duan, J. et al.Blastocyst-like structures generated from human pluripotent stem cells. Nature 591, (2021) 620–626.
3. Weatherbee, B.A.T., Gantner, C.W., Iwamoto-Stohl, L.K. et al.Pluripotent stem cell-derived model of the post-implantation human embryo. Nature 622 (2023) 584–593.
4. Oldak, B., Wildschutz, E., Bondarenko, V. et al.Complete human day 14 post-implantation embryo models from naive ES cells. Nature 622 (2023) 562–573.
5. Xue, X., Kim, Y,S,, Ponce-Arias, A.I. et al. patterned human neural tube model using microfluidic gradients. Nature. 628 (8007) (2024) 391-399.

 

Nueva versión de la Declaración de Helsinki, marco ético de la investigación médica en seres humanos desde 1964

 

https://www.youtube.com/watch?v=ZmTiNFN1Xss&t=3s

¿Existe un nuevo tratamiento de edición genética para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer?

Durante la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer (AAIC) 2023 en Ámsterdam, un grupo de científicos ha informado sobre la aplicación de la técnica de edición genética CRISPR en dos enfoques terapéuticos para tratar y prevenir el alzhéimer.

Informaron de dos innovadores enfoques terapéuticos basados ​​en CRISPR para la enfermedad de Alzheimer: un primer método se dirige al gen APOE-e4, un importante factor de riesgo genético para el Alzheimer, con el objetivo de mitigar sus efectos; el otro se centra en reducir la producción de beta-amiloide, una proteína asociada con la enfermedad.

Los investigadores han logrado modificar, mediante la técnica CRISPR de edición genética, el gen APP, que codifica la proteína precursora del amiloide, cuya aparición en los tejidos cerebrales en forma de placas de la proteína amiloide (beta-amiloide) se relaciona con la aparición de la enfermedad de Alzheimer. Este gen produce diferentes productos, algunos de los cuales son protectores (sAPPa), mientras que otros, como el beta-amiloide, están asociados con la patología.

Mediante esta modificación genética inducida, se ha logrado reducir en cultivos celulares la producción de las formas dañinas de la proteína amiloide, promoviendo en su lugar la producción de las formas asociadas con efectos neuroprotectores (como la proteína sAPPa).

Además, tras el proceso de edición genética, se logró una reducción en las placas de beta-amiloide en el tejido cerebral, con un descenso en los marcadores de la inflamación y un aumento en las formas neuroprotectoras del amiloide (sAPPa) y, en ratones con enfermedad de Alzheimer, una mejora en el funcionamiento del sistema nervioso y de la conducta.

Aunque es pronto para pensar en su aplicación en humanos, en la investigación con ratones no se detectaron efectos secundarios de importancia, lo que permite intuir una posible aplicación en humanos en no mucho tiempo.

El Dr. Brent Aulston, autor principal y becario postdoctoral en el Instituto de Investigación Clínica y Traslacional Altman en la UC San Diego, aseguró a Medical News Today que «la idea de nuestra terapia es utilizar CRISPR para introducir un cambio en el genoma del paciente que sea protector contra la enfermedad de Alzheimer».

«Hasta ahora, hemos probado este enfoque en ratones que tienen las mismas características de la enfermedad que los pacientes humanos de Alzheimer y descubrimos que nuestra terapia disminuye los marcadores de la enfermedad. Además, no se han observado efectos secundarios no deseados», dijo.

«Nuestra terapia CRISPR fue diseñada para que pueda aplicarse a todas las formas de la enfermedad de Alzheimer (es decir, tipos familiares y esporádicos). Actualmente estamos trabajando en trasladar este enfoque del laboratorio a la clínica con el objetivo de que nuestra terapia génica basada en CRISPR sea una opción de tratamiento para la enfermedad algún día”.

En otro estudio, un equipo de investigadores de la Universidad de Duke desarrolló un posible enfoque terapéutico utilizando CRISPR para atacar un factor de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer llamado APOE-e4.

Heredar este gen aumenta la probabilidad de desarrollar Alzheimer, ya que una copia de APOE-e4 aumenta el riesgo de dos a tres veces y dos copias amplifican aún más el riesgo aproximadamente de ocho a doce veces.

Los investigadores utilizaron una plataforma de terapia epigenómica basada en la estrategia de edición CRISPR/Cas9 para reducir los niveles de APOE-e4, logrando un éxito significativo en cerebros en miniatura derivados de células madre pluripotentes inducidas humanas de un paciente de Alzheimer, así como en modelos de ratón humanizados.

Es importante destacar que este enfoque no afectó a los niveles de otras variantes de APOE que se cree que tienen un efecto neutro o protector.

Según afirmó el Dr. Ornit Chiba-Falek, profesor del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer y del Centro de Biología Genómica y Computacional del Centro Médico de la Universidad de Duke y coautor del estudio «la plataforma reduce la expresión de APOE, el factor de riesgo genético más importante para la enfermedad de Alzheimer, al cerrar la región genómica que rodea al gen, lo que lo hace menos accesible para la maquinaria transcripcional», dijo el Dr. Chiba-Falek.

En este experimento no se trataría, pues de eliminar o sustituir genes, sino de modificar su estructura espacial mediante cambios epigenéticos que redujeran su capacidad de expresión y, por tanto, de síntesis de la proteína responsable de la enfermedad.

Aunque los resultados son prometedores, según afirmó Raymond J. Tesi, director ejecutivo de MDm y director médico de INmune Bio, “la enfermedad de Alzheimer puede no ser el mejor lugar para aplicar CRISPR en este momento. Tratar a los pacientes de Alzheimer con CRISPR para prevenir la formación de amiloide adicional es una estrategia confusa. Según tengo entendido, la terapia CRISPR detendrá la producción de amiloide, pero no eliminará el amiloide en estos pacientes. ¿No es el papel de la terapia dirigida al amiloide eliminar el amiloide del cerebro? ¿Detener la producción de amiloide tiene el mismo beneficio que eliminar el amiloide del cerebro? No lo sé», afirmó.

El Dr. Tesi puntualizó que “el 60 por ciento de los casos de Alzheimer expresan ApoE4. Desafortunadamente, no sabemos qué pacientes con ApoE4 desarrollarán la enfermedad. Además, no entendemos qué hace la ApoE4. Es decir, ¿está asociada la ApoE4 con una patología que causa Alzheimer o es la ApoE4 la causa del deterioro cognitivo? En mi opinión, se deben realizar investigaciones adicionales para comprender mejor el impacto de ‘silenciar’ la ApoE4 antes de aplicarla a los humanos. Creo que es hora de ampliar nuestros esfuerzos más allá de las estrategias terapéuticas dirigidas al amiloide; sabemos lo bien que funciona. La ApoE4 es un objetivo interesante que merece más estudio”.

Por otra parte, este tipo de terapias génicas presentan un elevado costo, de millones de dólares. Por ejemplo, una de las más novedosas terapias empleadas actualmente con el fármaco lecanemab, que es un anticuerpo monoclonal, puede suponer un costo de 26.500 dólares al año. Las futuras terapias antiamiloide basadas en las técnicas de edición genética CRISPR serán, con toda probabilidad, más caras que estos tratamientos basados ​​en anticuerpos monoclonales.

He Jiankui, un polémico investigador, habla sobre esta nueva posibilidad terapéutica

Según informa el diario ABC, He Jiankui, creador de los primeros bebés modificados genéticamente de forma ilícita, experimento que le valió una pena de prisión, ha afirmado en una entrevista que “si me dejaran, podría empezar a erradicar el alzhéimer en dos años”. Tal como hemos informado previamente, en noviembre de 2018 anunció el empleo de la tecnología CRISPR-Cas9 para editar los genes de dos embriones humanos con el fin de crear niños inmunes al virus mediante la alteración del gen CCR5, implicado en la penetración del virus VIH en las células. Fruto de su experimento, a mediados de octubre de ese año nacieron en alguna parte de China dos hermanas gemelas, conocidas solo por sus nombres en clave, Lulu y Nana. En agosto de 2019 nació la tercera niña, Amy. El experimento violó la prohibición de realizar edición genética en la línea germinal de humanos, por su falta de seguridad y el limitado nivel de conocimiento del que se dispone hoy sobre sus posibles consecuencias.

Ante la pregunta que se le formuló en la mencionada entrevista referida a las posibles consecuencias de su modificación del mencionado gen, que se ha constatado que también está vinculado con el desarrollo de la actividad cognitiva y la memoria, He Jiankui, tras guardar silencio, respondió “no voy a contestar a esa pregunta”. Posteriormente afirmó que “cuando hice el experimento no sabía nada sobre la conexión entre el gen CCR5 y la memoria o la inteligencia, era puramente por prevención del VIH”.

Ahora, He Jiankui se ha centrado en la investigación del Alzheimer, utilizando una versión actualizada de la herramienta Crispr-Cas9 denominada “edición de base”. En la fase actual, su experimentación se realiza sobre ratones y monos, afirmando que en dos años tendría lista la técnica para su aplicación en humanos.

Valoración bioética

Constituye una excelente noticia el progreso que pueden suponer las técnicas de edición genética aplicadas al contexto de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, hasta ahora incurables.

Sumadas a los avances en las terapias con anticuerpos monoclonales que hemos mencionado, abren una ventana de esperanza hacia su curación.

No obstante, el manejo de la edición genética dista mucho de ser una técnica segura hoy en día. En primer lugar, porque no todas las modificaciones que se producen en el genoma tras su aplicación son deseadas. Algunas se producen fuera de los objetivos planteados, dando lugar a cambios genéticos de consecuencias impredecibles. En segundo lugar, dado el limitado conocimiento del funcionamiento de nuestro genoma, no se pueden predecir todos los efectos derivados de estas modificaciones, ni las interacciones que pueden desencadenarse entre los genes tras su alteración, que pueden afectar a su funcionalidad. Este parece ser el caso del chino Jiankui, que, junto al pretendido efecto de inmunizar contra el SIDA, puede haber provocado graves alteraciones en el desarrollo de las niñas afectadas, aún por evaluar, y en su descendencia.

Es cierto que se han obtenido ya resultados muy positivos en la corrección de algunos defectos genéticos responsables de determinadas enfermedades, pero junto a ellos, también se cosechan fracasos que limitan su aplicación en humanos.

Por otra parte, su aplicación en la línea germinal humana, esto es, sobre los gametos, cigotos o embriones tempranos, extiende estas modificaciones introducidas artificialmente a todas las células del organismo, multiplicando las consecuencias de los cambios producidos no deseados (“off target”), dado que afectarían a todas las células del individuo y podrían ser transmitidas a la herencia futura. Esto puede suponer una peligrosa alteración del patrimonio genético humano, de consecuencias impredecibles.

Esta son las razones de la actual moratoria internacional sobre la aplicación de la edición genética en la línea germinal en humanos, que He Jiankui violó, y que ha afirmado estar dispuesto a volverlo a hacer.

La prudencia, que mueve a evaluar correctamente los beneficios y riesgos de toda investigación e intervención terapéutica, es la que debe marcar los límites al progreso tecnológico, para orientarlo hacia el bien de los destinatarios y no solo a la fama de los investigadores, que, con frecuencia, compiten por ser los primeros en alcanzar determinados hitos científicos.

----------------       Julio Tudela Cuenca-Observatorio de Bioética

                              Instituto Ciencias de la Vida-Universidad Católica de Valencia

una mujer con diabetes tipo 1 se ha curado tras un trasplante de células troncales

 Un recientemente artículo publicado en la revista Cell presenta el caso de una mujer con diabetes tipo 1 que tras recibir un trasplante de células troncales pluripotentes inducidas (iPS) reprogramadas  ha conseguido producir su propia insulina.

La operación, realizada en junio de 2023, consistió en inyectarle en los músculos abdominales 1,5 millones de islotes pancreáticos derivados de sus propias células troncales procedentes de tejidos adultos. Es la primera vez que una persona diabética recibe un tratamiento con sus propias células troncales adultas reprogramadas.

La mujer, de 25 años, empezó a sintetizar su propia insulina en la cantidad suficiente para no tener que recibir dosis adicionales a los dos meses y medio del trasplante, y dejó de experimentar picos y caídas en los niveles de glucosa en sangre.

En la diabetes tipo 1, la que padece la paciente referida, el sistema inmunitario ataca a las células de los islotes del páncreas. En cambio, en la diabetes tipo 2 se da una producción insuficiente de insulina o una insuficiente capacidad para utilizarla.

La utilización de las células adultas del paciente en esta terapia que recoge la actual publicación, requiere su tratamiento previo para su desdiferenciación de modo que se comporten como células pluripotenciales inducidas, conocidas como iPS por sus siglas en inglés de “induced pluripotent stem cells”.

Para lograrlo se ha utilizado una versión modificada del procedimiento creado por el premio Nobel Shinya Yamanaka introduciendo, en lugar de proteínas que desencadenan la expresión génica, pequeñas moléculas en las células que ejercen un control mayor sobre el proceso de desdiferenciación genética, confiriéndoles la capacidad de transformarse posteriormente en la estirpe celular requerida, en nuestro caso, células pancreáticas.

Normalmente los trasplantes de islotes pancreáticos se realizan en el hígado, donde no se pueden visualizar posteriormente. Pero esta vez, al inyectarlos en el abdomen, los investigadores han podido monitorear las células iPS transferidas mediante resonancia magnética.

La mujer estaba tomando inmunosupresores por un trasplante de hígado previo al estudio, por lo que no se ha podido determinar si el uso de células iPS de la propia paciente redujo el riesgo de rechazo del injerto, aunque el uso de células autólogas, como en este caso, evita la respuesta de rechazo inmunológico generalmente, siendo ésta una de las ventajas frente al trasplante de células o tejidos obtenidas de donantes (alogénicas).

En la actualidad se están realizando varios ensayos clínicos en pacientes con diabetes tanto de tipo 1 como de tipo 2 que están recibiendo trasplantes a partir de células pluripotentes y los resultados preliminares están siendo positivos.

Una terapia génica mejora la visión de 15 personas ciegas

Paralelamente, un artículo publicado en la revista Lancet muestra los resultados de un ensayo clínico desarrollado con pacientes que padecían amaurosis congénita de Leber, una forma de ceguera de origen genético causada por mutaciones bialélicas del gen GUCY2D.

El estudio es el primero que se realiza con pacientes humanos en fase 1/2 con una terapia génica para tratar esta enfermedad.

La amaurosis congénita de Leber es una enfermedad hereditaria de la retina, poco frecuente, caracterizada por la degeneración de sus fotorreceptores, que generalmente causa ceguera desde la infancia y que no tiene tratamiento actualmente.

Todos los pacientes recibieron inyecciones subretinianas unilaterales de ATSN-101, que es un vector del serotipo 5 del virus adenoasociado recombinante (AAV5) que contiene el ADNc GUCY2D humano bajo el control transcripcional del promotor de la rodopsina quinasa humana (hGRK1).

A pesar de que se describieron efectos adversos del tratamiento, en algunos casos muy severos, los pacientes mejoraron su visión.

Valoración bioética

La evolución de las técnicas de edición genética, constituye una excelente noticia en las posibilidades de tratamiento de patologías para las que, hasta ahora, no existen alternativas de curación  como en los casos referidos. Estas se están aplicando tanto a la corrección de defectos genéticos como a la reprogramación celular con la intención de obtener células pluripotentes a partir de células adultas del propio paciente que se utilizan en medicina regenerativa con cada vez más posibilidades de éxito.

La cada vez más frecuente utilización de células adultas de los pacientes frente a las células procedentes de tejidos embrionarios, que implican la destrucción de embriones humanos, constituye no solo un avance técnico en términos de eficacia, sino un gran avance ético que prescinde de la utilización de embriones sobrantes de las técnicas de reproducción asistida.

Fue el Nobel Yamanaka, descubridor de las células iPS, el que motivó su investigación en la necesidad de dejar de utilizar embriones humanos en la experimentación. Para ello, creó las células pluripotentes, que hasta entonces se venían obteniendo de estos embriones, a partir de células adultas en las que introdujeron genes reprogramadores que las desdiferenciaban, confiriéndoles la capacidad de evolucionar hacia una multitud de tejidos con fines reparadores.

En este, como en otros muchos casos, la solución aceptable éticamente es, además, la más eficaz clínicamente, induciendo a muchos investigadores a abandonar sus experimentos con células de origen embrionario para pasar a utilizar células de tejidos adultos pluripotentes o de pluripotencialidad inducida (iPS).

Aunque las limitaciones de estas células son aún importantes, pues su modificación genética produce efectos “off target” o no buscados que complican su posterior evolución, las posibilidades de estas terapias son enormes y en desarrollo exponencial, lo que constituye una esperanza para la curación de muchas enfermedades hasta ahora incurables.

Observatorio de Bioética-Instituto Ciencias de la Vida-Universidad Católica de Valencia